Prof. Dr. Denis Duboule, Institut für Genetik & Evolution, Universität Genf & Swiss Institute for Experimental Cancer Research, EPFL

Januar 2013

Denis Duboule gilt als einer der renommiertesten Forscher auf dem Gebiet der Entwicklungsgenetik. Seine wissenschaftlichen Erkenntnisse über eine Gruppe von Genen, welche eine wichtige Rolle bei der Gliederung des Embryos entlang der Körperlängsachse spielen, die sogenannten Hox-Gene, haben das Verständnis der Evolution der Arten entscheidend geprägt.

In Wirbeltieren (Vertebraten) gibt es 39 solcher Hox-Gene, welche sich in vier Gruppen einteilen lassen: HoxA,HoxB, HoxC und HoxD. Mit der Entdeckung, dass das Prinzip der Kollinearität nicht nur in Drosophila melanogaster, sondern auch in Mäusen existiert, erreichte Denis Duboule 1988 seinen wissenschaftlichen Durchbruch. Dieses Prinzip sagt aus, dass die Hox-Gene in einer Geraden so auf den Chromosomen angeordnet sind, wie sie zeitlich während der Entwicklung eines Organismus gebraucht werden.  Darüber hinaus stimmt diese Gen-Reihenfolge exakt mit der Bildung der Körperachse, welche am Kopf beginnt und am Schwanz endet, überein. Während der Entwicklung wird alle 90 Minuten ein Hox-Gen abgelesen und so der Körper vervollständigt. Bereits nach 48 Stunden ist die vollständige Form festgelegt. Wird dieser Zeitplan nicht exakt eingehalten, kommt es zu Entwicklungsstörungen.

Im Anschluss an diese grundlegende Erkenntnis veröffentlichten die Gruppen von Denis Duboule und Robb Krumlauf, dass das System der Hox-Gene zwischen Wirbeltieren (Vertebraten) und Wirbellosen (Invertebraten) strukturell und funktionell konserviert ist, und konnten damit zeigen, dass bei allen Tieren der Körperbauplan gleichermassen reguliert wird. «Nachdem wir nun verstanden hatten, welche Gene die Gliedmassen aller Wirbeltiere steuern, interessierten wir uns dafür, was passiert, wenn man diese Gene austauscht, um besser zu verstehen, wie unser Organismus funktioniert», erklärt Denis Duboule. Im Jahr 1998 entwickelte er mit seinem Team daher eine neue Methode, TAMERE (targeted meiotic recombination), welche es ermöglicht, zielgerichtet DNS-Abschnitte in einem Organismus auszutauschen. «Wenn man begreifen will, wie benachbarte Gene zeitlich und räumlich koordiniert reguliert werden, ist es essentiell, dass man diese benachbarten Gene gezielt verändern kann», fügt Denis Duboule hinzu. Diese Methode wurde in Mäusen angewandt und hat bisher massgeblich dazu beigetragen, die Regulierung der HoxD-Gene besser zu verstehen. Die Analyse aller veränderten Mäuse wird das Team von Denis Duboule jedoch noch eine Weile beschäftigen.

Parallel zur Analyse der veränderten Mäuse beschäftigte Denis Duboule und sein Team der bisher ungeklärte Nachweis in vivo eines bestimmten Regulationselementes, welches die Aktivität der Hox-Gene steuert. Im Jahr 2011 gelang schliesslich der Nachweis in embryonalem Mausgewebe. Das Team konnte zeigen, dass die Hox-Gene zusammen mit anderen Proteinen eine dreidimensionale Struktur ausbilden, welche die Hox-Gene inaktiv hält. Sobald die Gene benötigt werden, teilt sich diese dreidimensionale Struktur in einen aktiven und einen inaktiven Teil. Bei diesem Prozess spielt die Epigenetik eine wichtige Rolle. Durch eine Veränderung an zwei Aminosäuren wird das inaktive Kompartiment teilweise aktiviert und die Gene können in dem aktiven Kompartiment schrittweise abgelesen werden. «Ob diese epigenetischen Veränderungen dem Prinzip der Kollinearität unterliegt oder eine Folge dessen ist, wollen wir als Nächstes untersuchen», teilt Denis Duboule mit.

Denis Duboule wurde 1955 in Genf geboren. Nach seinem Studium der Biologie und einem Doktorat an der Universität Genf wurde ihm 1984 der Doktortitel verliehen. Schon damals befasste er sich mit der Embryonalentwicklung in Mäusen. Sein Postdoktorat verbrachte Denis Duboule in Frankreich im Labor von Pierre Chambon, gefolgt von einem Aufenthalt am EMBL in Heidelberg. Im Jahr 1992 wurde er als Professor an die Universität Genf berufen, wo er seit 1997 das Institut für Zoologie und Tierbiologie führt. Im Jahr 2007 wurde er zusätzlich an die EPFL berufen und führt dort das Labor für Entwicklungsgenetik. Zudem leitet Denis Duboule seit 2001 den Nationalen Forschungsschwerpunkt Frontiers in Genetics.

Prof. Denis Duboule

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