Dans de nombreuses maladies héréditaires, le problème se trouve au cœur même des gènes : une simple « lettre erronée » dans l’ADN peut provoquer de graves troubles métaboliques ou des maladies dégénératives. De nouvelles approches comme le base editing promettent de corriger ces erreurs de manière ciblée. Mais une question essentielle restait ouverte jusqu’à présent : où exactement la thérapie génique agit-elle dans le corps, et dans quelles cellules ?
Une équipe de recherche de l’Université de Zurich a désormais trouvé une réponse. En collaboration avec des partenaires du Canada et des États-Unis, elle a mis au point une méthode permettant de révéler où, dans les tissus, le matériel génétique a été modifié avec succès. Cette technique, appelée in situ sequencing, a été récemment présentée dans la revue Nature Biomedical Engineering et constitue une étape importante pour mieux évaluer la sécurité et l’efficacité des futures thérapies géniques.
Une fenêtre ouverte sur les cellules
L’in situ sequencing permet aux chercheurs de visualiser directement les « empreintes moléculaires » de l’édition génétique dans des échantillons de tissus, sans les détruire. La méthode combine microscopie moderne et séquençage basé sur l’imagerie. Les molécules individuelles d’ARN qui révèlent la modification génétique sont détectées dans leur environnement naturel. Pour la première fois, il devient ainsi possible, avec une résolution spatiale élevée, de déterminer quelles cellules ont été effectivement éditées et où la thérapie était active dans un organe. Jusqu’à présent, l’analyse de l’édition génétique ne permettait qu’une moyenne sur l’ensemble du tissu.
Application réussie dans le cerveau et le foie
Les chercheurs ont testé la nouvelle technique sur des souris et des macaques (primates non humains), ciblant deux organes particulièrement intéressants pour la thérapie génique : le cerveau et le foie. Ils ont constaté que les base editors – des enzymes capables de modifier spécifiquement des nucléotides individuels dans le génome – étaient principalement actifs dans les neurones, tandis que les astrocytes étaient moins souvent affectés. Dans le foie, les analyses ont montré que presque toutes les zones fonctionnelles, des régions proches du système vasculaire jusqu’aux zones métaboliquement actives, étaient modifiées de manière uniforme.
Le professeur Gerald Schwank résume la portée des résultats : « Nos données montrent que les modèles spatiaux d’édition peuvent être observés de manière fiable, de la souris au macaque. Cela rapproche la recherche de la clinique, car nous pouvons déjà voir, au stade préclinique, si les bons types cellulaires dans les zones d’organes pertinentes sont atteints. »
Les chercheurs ont également montré que la thérapie restait stable et sûre, même après plusieurs administrations. Pour cela, ils ont utilisé des base editors codés par ARN, une technologie similaire à celle des vaccins à ARNm bien connus. Après des applications répétées, l’efficacité de l’édition est restée constante et aucune réaction immunitaire indésirable n’a été observée.
Importance pour l’avenir de la thérapie génique
Grâce à cette nouvelle méthode, les chercheurs pourront mieux comprendre comment et où les thérapies géniques exercent leurs effets dans le corps. La cartographie précise des modifications dans les tissus aide à optimiser les approches thérapeutiques et à détecter précocement les effets indésirables. L’in situ sequencing permet également de comparer la répartition spatiale des cellules éditées entre différents modèles de maladies, comme entre le cerveau, le cœur et le foie. Ainsi, la méthode devient un lien essentiel entre la recherche fondamentale et la pratique clinique, contribuant à rendre les thérapies géniques plus sûres et plus précises.
Limites et prochaines étapes
Aussi prometteuse soit-elle, la méthode présente également des difficultés. L’in situ sequencing dépend de l’activité des gènes cibles. Si un gène est peu exprimé, il devient plus difficile de détecter les modifications. L’effort technique reste également important : la capture d’images et l’analyse des données nécessitent des systèmes et logiciels spécialisés. Néanmoins, le potentiel est suffisamment grand pour que l’in situ sequencing devienne à l’avenir un outil standard pour le contrôle de qualité des thérapies géniques.
Cette étude montre la forte présence de la Suisse dans la recherche biomédicale de pointe. Avec des innovations comme la technologie d’in situ sequencing développée à Zurich, elle contribue à rendre les thérapies géniques plus sûres et plus précises, rapprochant la vision d’une médecine personnalisée. Car ce n’est qu’en comprenant où a lieu l’édition génétique que l’on peut garantir qu’elle produit les effets souhaités.
Sources
1. Janjuha, S., Haenggi, T., Chamberlain, T.C. et al. Spatial profiling of gene editing by in situ sequencing in mice and macaques. Nat. Biomed. Eng. 19 Septembre 2025. DOI: 10.1038/s41551-025-01512-7
(Image: Google DeepMind / Unsplash)
