Qu’est-ce que l’épigénétique ?
Le terme épigénétique vient du grec et signifie littéralement « au-dessus de la génétique ». Il a été initialement défini par Conrad Waddington (1). L’épigénétique englobe un ensemble de mécanismes de modifications héréditaires de l’activité des gènes qui ne sont pas causées par des changements dans la séquence de l’ADN elle-même. Ces mécanismes agissent comme des interrupteurs moléculaires qui déterminent quels gènes sont activés ou désactivés, à quel moment et dans quel tissu.
Trois mécanismes principaux de l’épigénétique
Méthylation de l’ADN
La méthylation de l’ADN est l’un des mécanismes épigénétiques les plus étudiés. Des groupes méthyle sont ajoutés à des endroits spécifiques de l’ADN. Cette modification chimique agit comme un verrou ou un frein. Elle entraîne généralement la suppression de l’activité du gène.
Modifications des histones
L’ADN est enroulé autour de protéines appelées histones dans le noyau cellulaire, formant ainsi la chromatine. Les extrémités (ou « queues ») de ces histones peuvent subir différentes modifications chimiques. Ces modifications influencent la compaction de la chromatine, ce qui à son tour affecte l’activité des gènes. En général, une compaction plus dense réduit l’expression des gènes, tandis qu’une compaction plus lâche l’augmente.
ARN non codants
Les ARN non codants, en particulier les microARN et les longs ARN non codants, jouent un rôle important dans la régulation épigénétique. Ils peuvent influencer l’expression des gènes de diverses manières, par exemple en se liant à l’ARNm et en le dégradant. La découverte de ce mécanisme a valu le prix Nobel de médecine en 2024 aux chercheurs Victor Ambros et Gary Ruvkun (2).
Influence de l’environnement et épigénétique
L’une des découvertes les plus passionnantes de l’épigénétique est que des facteurs environnementaux peuvent influencer les modifications épigénétiques (3). L’alimentation, le stress, l’activité physique, les toxines environnementales et d’autres facteurs externes peuvent modifier les profils épigénétiques et donc l’expression des gènes. Des études ont montré que ces modifications épigénétiques induites par l’environnement peuvent même être transmises aux générations suivantes, remettant en question la compréhension traditionnelle de l’hérédité (3). Un exemple connu est l’étude sur l’hiver de la famine aux Pays-Bas, qui a montré que les enfants dont les mères avaient subi une famine pendant la grossesse présentaient un risque accru de certaines maladies ainsi que des modifications épigénétiques (4).
Il a été démontré dans des expériences animales que l’alimentation maternelle peut influencer la signature épigénétique de la descendance. Des expériences menées sur des souris ont permis de comprendre les mécanismes en jeu : l’expérience avec les souris dites Agouti fait partie des expériences classiques en épigénétique (3). Chez ces souris, le gène Agouti, responsable de la couleur du pelage, est modifié de telle sorte que les souris ont un pelage jaune, au lieu du pelage brun foncé habituel. Ce gène code une enzyme qui influence la production de pigments. Son activité peut cependant être réprimée par la méthylation du gène. Les chercheurs ont voulu tester si, par l’alimentation des souris, ils pouvaient modifier la méthylation de ce gène et ainsi influencer son activité. Ils ont nourri des souris gestantes avec des substances favorisant la méthylation, comme l’acide folique et la vitamine B12. Les petits des souris ainsi nourries sont ensuite nés avec un pelage brun. Des analyses moléculaires ont montré que le gène Agouti chez ces souris nouveau-nées était inactivé par une méthylation supplémentaire, ce qui expliquait leur pelage brun au lieu du pelage jaune (3).
Aperçus de la recherche actuelle
Développement des êtres vivants
Les mécanismes épigénétiques jouent un rôle important dans le développement des êtres vivants. Des chercheurs ont constaté que les marques épigénétiques sur l’ADN changent au cours du développement embryonnaire. Il a par exemple été montré que, si un gène impliqué dans la régulation épigénétique via la chromatine est désactivé, les ovules et les embryons ne peuvent pas se développer correctement (5). Une cartographie détaillée des mécanismes épigénétiques qui régulent le développement des ovules et des embryons est actuellement en cours (6).
Transmission d’une génération à l’autre
Les informations épigénétiques sont, comme mentionné, transmises d’une génération à l’autre. Les schémas de transmission des informations épigénétiques de la mère à la descendance ont été largement étudiés (7). Il s’avère qu’un ensemble défini de mécanismes moléculaires est impliqué, comme la chromatine (7). L’information épigénétique est également transmise par le père via l’ADN des spermatozoïdes. Chez la souris, par exemple, des défauts dans la signature épigénétique de l’ADN des spermatozoïdes ont été associés à des troubles du développement chez la descendance (8).
L’épigénétique en clinique
Les découvertes de l’épigénétique ont profondément changé notre image du génome et ont influencé durablement la recherche fondamentale. Mais qu’apportent ces découvertes à la pratique clinique ? Comment les résultats peuvent-ils être utilisés pour améliorer les traitements et influencer la vie des patients ?
Sur le plan clinique, l’épigénétique est aujourd’hui utilisée, par exemple, dans le diagnostic et le traitement du cancer. Grâce aux marqueurs épigénétiques sur l’ADN des cellules cancéreuses, le diagnostic peut être amélioré. Ces schémas peuvent notamment aider à détecter le cancer à un stade précoce, car la signature épigénétique des cellules cancéreuses diffère de celle des cellules saines (9). Des tests cliniques disponibles sur le marché existent pour plusieurs types de cancer, comme ceux du côlon, du foie ou du poumon (9). Ces tests permettent également de mieux suivre l’évolution du cancer et l’efficacité des traitements (9). Un autre domaine de recherche en plein essor est le développement des « epidrugs », des médicaments qui interviennent dans les mécanismes épigénétiques. Ces médicaments peuvent modifier les marqueurs épigénétiques des cellules cancéreuses de façon à induire leur mort. Certains de ces médicaments anticancéreux sont déjà approuvés par l’agence américaine FDA (9).
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Sources
1. Noble D. Conrad Waddington and the origin of epigenetics. J Exp Biol. 15. März 2015;218(6):816–8.
2. NobelPrize.org [Internet]. [zitiert 16. Mai 2025]. Press release: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2024. Verfügbar unter: https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2024/press-release/
3. Spork P. Der zweite Code. Epigenetik oder: Wie wir unser Erbgut steuern können. Hamburg: Rowohlt Taschenbuch Verlag; 2010.
4. De Rooij SR, Bleker ,Laura S., Painter ,Rebecca C., Ravelli ,Anita C., and Roseboom TJ. Lessons learned from 25 Years of Research into Long term Consequences of Prenatal Exposure to the Dutch famine 1944–45: The Dutch famine Birth Cohort. Int J Environ Health Res. 3. Juli 2022;32(7):1432–46.
5. Eymery A, Liu Z, Ozonov EA, Stadler MB, Peters AHFM. The methyltransferase Setdb1 is essential for meiosis and mitosis in mouse oocytes and early embryos. Development. 1. August 2016;143(15):2767–79.
6. Du Z, Zheng H, Kawamura YK, Zhang K, Gassler J, Powell S, u. a. Polycomb Group Proteins Regulate Chromatin Architecture in Mouse Oocytes and Early Embryos. Mol Cell. 20. Februar 2020;77(4):825-839.e7.
7. Stäubli A, Peters AH. Mechanisms of maternal intergenerational epigenetic inheritance. Curr Opin Genet Dev. April 2021;67:151–62.
8. Siklenka K, Erkek S, Godmann M, Lambrot R, McGraw S, Lafleur C, u. a. Disruption of histone methylation in developing sperm impairs offspring health transgenerationally. Science. 6. November 2015;350(6261):aab2006.
9. Davalos V, Esteller M. Cancer epigenetics in clinical practice. CA Cancer J Clin. 2023;73(4):376–424.
