La modification précise et ciblée de l'ADN par de petites mutations ponctuelles ainsi que l'intégration de gènes entiers via la technologie CRISPR/Cas présentent un grand potentiel pour des applications dans le domaine de la biotechnologie et de la thérapie génique. Cependant, il est très important que ces « ciseaux génétiques » ne provoquent pas de modifications génétiques indésirables, mais préservent l'intégrité génomique afin d'éviter des effets secondaires indésirables. Normalement, les cassures double brin dans la molécule d'ADN sont réparées avec précision chez l'homme et d'autres organismes. Mais parfois, cette réparation par jonction des extrémités de l'ADN entraîne des erreurs génétiques.
Une édition génétique d'une précision nettement améliorée
Des scientifiques de l'Université de Zurich (UZH), de l'Université de Gand en Belgique et de l'ETH Zurich ont mis au point une nouvelle méthode qui améliore considérablement la précision de l'édition génomique. À l'aide de l'intelligence artificielle (IA), l'outil appelé « Pythia » prédit comment les cellules réparent leur ADN après qu'il a été coupé par des outils d'édition génétique tels que CRISPR/Cas9. « Notre équipe a développé de minuscules modèles de réparation de l'ADN, qui agissent comme une colle moléculaire et guident la cellule pour qu'elle effectue des modifications génétiques précises », explique l'auteur principal Thomas Naert, qui a été le pionnier de cette technologie à l'UZH et qui est actuellement post-doctorant à l'université de Gand.
Ces modèles conçus par l'IA ont d'abord été testés sur des cultures de cellules humaines, où ils ont permis des modifications et des intégrations génétiques très précises. Cette approche a également été validée sur d'autres organismes, notamment Xenopus, une petite grenouille tropicale utilisée dans la recherche biomédicale, et sur des souris vivantes, où les chercheurs ont réussi à modifier l'ADN des cellules cérébrales.
L'IA peut apprendre et prédire les modèles de réparation de l'ADN
« La réparation de l'ADN suit des modèles ; elle n'est pas aléatoire. Et Pythia utilise ces modèles à notre avantage », explique Thomas Naert. Traditionnellement, lorsque CRISPR coupe l'ADN, les scientifiques s'appuient sur les mécanismes de réparation naturels de la cellule pour réparer la rupture. Bien que ces réparations suivent des modèles prévisibles, elles peuvent entraîner des résultats indésirables, tels que la destruction des gènes environnants. « Ce que nous avons modélisé à grande échelle, c'est que ce processus de réparation de l'ADN obéit à des règles cohérentes que l'IA peut apprendre et prédire », explique Thomas Naert. Forts de cette découverte, les chercheurs ont simulé des millions de résultats d'édition possibles à l'aide de l'apprentissage automatique, en posant une question simple mais puissante : quelle est la manière la plus efficace d'apporter une petite modification spécifique au génome, compte tenu de la manière dont la cellule est susceptible de se réparer ?
Outre la modification de lettres individuelles du code génétique ou l'intégration d'un gène exogène, cette méthode peut également être utilisée pour marquer par fluorescence des protéines spécifiques. « C'est incroyablement puissant, explique Thomas Naert, car cela nous permet d'observer directement ce que font les protéines individuelles dans les tissus sains et malades. » Un autre avantage de cette nouvelle méthode est qu'elle fonctionne bien dans toutes les cellules, même dans les organes sans division cellulaire, comme le cerveau.
Base pour le développement de thérapies géniques précises
Pythia tire son nom de la grande prêtresse de l'oracle du temple d'Apollon à Delphes dans l'Antiquité, qui était consultée pour prédire l'avenir. De la même manière, ce nouvel outil permet aux scientifiques de prévoir les résultats de l'édition génétique avec une précision remarquable. « Tout comme les météorologues utilisent l'IA pour prédire le temps, nous l'utilisons pour prévoir comment les cellules réagiront aux interventions génétiques. Ce type de pouvoir prédictif est essentiel si nous voulons que l'édition génétique soit sûre, fiable et cliniquement utile », explique Soeren Lienkamp, professeur à l'ETH et à l'UZH et auteur principal de l'étude.
« Ce qui nous enthousiasme le plus, ce n'est pas seulement la technologie elle-même, mais aussi les possibilités qu'elle ouvre. Pythia combine la prédiction à grande échelle par l'IA avec des systèmes biologiques réels. Des cellules cultivées aux animaux entiers, cette boucle étroite entre la modélisation et l'expérimentation devient de plus en plus utile, par exemple dans les thérapies géniques précises », ajoute Soeren Lienkamp. Ces travaux ouvrent de nouvelles perspectives pour comprendre les maladies génétiques et développer des thérapies géniques, y compris pour les maladies neurologiques, qui sont à la fois plus sûres et plus efficaces.
Cet article a été publié pour la première fois par l'ETH Zurich.
Source
1. Thomas Naert et al. Precise, predictable genome integrations by deep learning–assisted design of microhomology-based templates. Nature Biotechnology. 12 August 2025. DOI: external page10.1038/s41587-025-02771-0
