Prof. Dr. Mihaela Zavolan, Biozentrum, Universität Basel
Micro-RNAs spielen eine wichtige Rolle in der Entwicklung, im Metabolismus und bei der Immunabwehr, indem sie viele Gene regulieren. Darüber hinaus können miRNAs spezifische krankheitsauslösende Prozesse wie Infektionen oder die Entstehung von Krebs unterdrücken oder verstärken. «Man erhofft sich, mithilfe von künstlichen miRNA-ähnlichen Molekülen die Expression spezifischer Gene hinunterzuregulieren, um im Labor die Genfunktion besser untersuchen zu können. Durch das bessere Verständnis der miRNAs möchte man das Verhalten einer Zelle besser kontrollieren können», erklärt Mihaela Zavolan.
Bevor Proteine entstehen können, welche verschiedene Funktionen unseres Körpers steuern, müssen unsere Gene abgelesen werden (Transkription). Dadurch entsteht eine Boten-RNA (messenger-RNA), welche als Anleitung für den Bau von Proteinen dient (Translation). Micro-RNAs sind aus 21 bis 23 Nukleotiden aufgebaut und binden bestimmte messenger-RNAs (mRNAs), welche sie regulieren. Man unterscheidet zwischen kanonischer Wechselwirkung einer miRNA mit ihrer Ziel-mRNA, wenn ungefähr die erste Hälfte der miRNA komplementär zu ihrer Ziel-mRNA ist, und nicht-kanonischer Wechselwirkung, wenn dies nicht der Fall ist. Doch welche Mechanismen nutzen miRNAs, um Proteinmengen gezielt zu beeinflussen? Diese und andere Fragen versuchen Mihaela Zavolan und ihre Gruppe zu beantworten. Für ihre Forschung nutzen sie verschiedene Zelllinien und Computermodelle. «Die Komplexität biologischer Prozesse macht eine Berechnung am Computer unerlässlich», meint Mihaela Zavolan. Sie fügt an:«Unsere mathematischen Modelle basieren auf experimentellen Daten, und nach den Berechnungen versuchen wir die Daten wieder im Experiment zu bestätigen.»
Prof. Dr. Mihaela Zavolan und ihr Team waren die Ersten, welchen es gelang, eine Methode zu entwickeln, um nicht-kanonische Wechselwirkungen treffsicher zu identifizieren. Diese waren bis dato nur sehr schwer auffindbar. Ihr biophysikalisches Modell, welches die Gruppe von Mihaela Zavolan zusammen mit Prof. Dr. Erik van Nimwegen entwarf, tauften sie MIRZA. Die berechneten Ergebnisse wurden in einer humanen Zelllinie bestätigt.«Interessanterweise ergab das Modell, dass es wesentlich mehr funktionsfähige nicht-kanonische Wechselwirkungen von miRNAs mit mRNAs als bisher angenommen gibt», sagt Mihaela Zavolan. Mit dem neuen Tool können nun die wichtigsten kanonisch und nicht-kanonisch wechselwirkenden miRNAs aufgespürt werden, um deren Funktion und Einfluss auf die Proteinbildung genauer zu analysieren.
Nachdem eine mRNA gebildet wurde, muss sie weiterverarbeitet werden, um ihre Stabilität zu gewährleisten und sie auf die Translation vorzubereiten. Dazu wird am 3’-Ende ein Schwanz aus vielen Adeninen angehängt (Poly-A). Zellen, welche sich in Teilung befinden, generieren verschieden lange mRNA-Sequenzen, indem ein Poly-A-Schwanz angehängt wird. Bei Zellen, welche sich im Ruhezustand befinden, wird der Poly-A-Schwanz an einer anderen Stelle angehängt. «Wir haben uns daher gefragt, ob dies ein Mechanismus der Zellen ist, um der Regulierung durch miRNAs zu entgehen», sagt Mihaela Zavolan. Mihaela Zavolan und ihre Gruppe untersuchten daher die funktionellen Konsequenzen von unterschiedlichen mRNA-Längen auf die Stabilität der mRNA und auf die Proteinproduktion. Sie verglichen Poly-A-Stellen mit mRNA- und Proteinlevels in wachsenden Maus- und humanen Zellen. Ihre Ergebnisse zeigten, dass verkürzte mRNAs keine systematische Resistenz zeigen gegen eine Regulierung durch miRNAs. Ob die Proteinmenge abnimmt oder zunimmt, hängt somit auch von anderen Faktoren ab.
Mihaela Zavolan wurde 1968 in Timişoara, Rumänien, geboren. Nach ihrem Studium der Medizin an der University of Medicine and Pharmacy in Timişoara entschied sie sich für eine wissenschaftliche Karriere auf dem Gebiet der computergestützten Biologie, weshalb sie begann, Computerwissenschaften zu studieren. An der University of New Mexico in Albuquerque, USA, promovierte sie im Anschluss in diesem Bereich. Nachdem sie ihre Studien als Postdoktorandin vertiefte, erhielt sie zunächst eine Assistenzprofessur am Biozentrum der Universität Basel, welche 2014 in eine volle Professur überging. Seit 2004 ist sie als Gruppenleiterin dem Swiss Institute of Bioinformatics(SIB) angeschlossen.
