Prof. Dr. Jacob Corn, Institut für Molecular Health Sciences, ETH Zürich

Juni 2019

Werden wir genetisch bedingte Krankheiten wie die Sichelzellanämie, eine erbliche Erkrankung der roten Blutkörperchen, bald heilen können? Als Experte für moderne Genom-Editing-Verfahren sucht Jacob Corn nach Wegen, Erkenntnisse aus der Analyse molekularer Prozesse der DNA-Reparatur zur medizinischen Anwendung zu bringen. Und dies mit Erfolg. Seine viel zitierten Studien liefern eine wichtige Grundlage für zukünftige Gentherapien.

Derzeit sind die Zellen unserer Haut ultravioletter Strahlung besonders stark ausgesetzt. Dies kann zu Veränderungen in unserem Erbgut führen. Veränderungen, die akkumuliert beispielsweise zu Hautkrebs führen können. Doch nicht nur UV-Strahlen sind Ursache von Fehlern in der Abfolge unsere DNA-Bausteine, auch andere Umweltfaktoren oder fehlerhafte Zellteilungsprozesse generieren Fehler in unserem Genom. In seltenen Fällen reicht eine Veränderung, im Fachjargon «Mutation», aus, um eine Krankheit auszulösen. Dies ist der Fall bei der Sichelzellanämie. In der Regel schafft es der Körper selbst, unerwünschte Veränderungen in der DNA zu reparieren. Doch nicht immer. Jacob Corn und sein Team analysieren im Detail, wie die Reparaturmechanismen unseres Körpers funktionieren. Das Verständnis liefert die Basis für den Einsatz moderner Genomeditierungswerkzeuge mit denen genetisch bedingte Krankheiten in Zukunft möglicherweise geheilt werden können.

Mithilfe moderner genetischer Werkzeuge wie CRISPR/Cas9 können unerwünschte DNA-Veränderungen punktgenau angesteuert werden. Die Genscheren erzeugen Einzel- oder Doppelstrangbrüche am gewünschten Ort in unserem Erbgut und aktivieren so zelleigene Mechanismen, die den erzeugten Schaden an der DNA dann reparieren. Dieser Vorgang ermöglicht es den Forschern, Gene gezielt ein- oder auszuschalten, zu reparieren oder zu ersetzen. Jüngsten Berichten zufolge kann die Genschere jedoch auch unerwünschte Schnitte, sogenannte Off-Target-Effekte, auslösen. Diese in einem lebenden Organismus nachzuweisen, war bisher nicht möglich. Jacob Corn und sein Team entwickelten eine Methode mit dem Namen DISCOVER-Seq, um durch Cas verursachte Off-Target-Effekte in Zelllinien, Stammzellen und in Mäusen nachzuweisen. Diese Möglichkeit bildet eine wichtige Grundlage für die gentherapeutische Anwendung dieser Methode im Menschen. Die Studie wurde im April im Fachmagazin Science publiziert.

Die Sichelzellanämie ist eine rezessiv vererbte genetische Erkrankung, die durch eine Mutation im β-Globin-Gen verursacht wird. Diese Mutation führt dazu, dass die roten Blutkörperchen sichelförmig werden und den Körper nicht mehr optimal mit Sauerstoff versorgen können. Die Krankheit verursacht Gefässverschlüsse, starke Schmerzen, progressive Organschäden und führt frühzeitig zum Tod. Jacob Corn hat in Zusammenarbeit mit David Martin und Dana Carroll einen Weg gefunden, um die Mutation in menschlichen Zellen von Patienten mit Sichelzellanämie zu korrigieren. Dazu nutzen die Forscher einen Mutation Proteinkomplex aus Cas9, einer kurzen RNA und einer kurzen einzelsträngigen DNA-Sequenz. Sowohl in den verwendeten Zellen als auch in Mäusen wurden die roten Blutkörperchen nachhaltig auf einem klinisch relevanten Niveau verbessert. Klinische Studien müssen die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Methode nun noch im Menschen bestätigen.

Jacob Corn wurde 1979 in Bremerton, Washington, geboren. Er studierte Biochemie an der University of California, Berkeley, wo er sein Augenmerk auf die DNA-Replikation richtete. Als Postdoktorand wechselte er an die University of Washington und designte Proteininhibitoren am Computer. Nach einem Abstecher in die Privatwirtschaft zu Genentech gründete und führte er das Innovative Genomics Institute (IGI) an der University of California, Berkeley. Seit Oktober 2018 ist Jacob Corn Professor für Genombiologie am Institut für Molecular Health Sciences der ETH Zürich.

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